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健康教育

靶向药物耐药机制的发现及应对

发布日期:2016-09-01字号调整14px浏览次数(358)
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驱动基因
首先了解一下驱动基因对患者的重要性。因为有驱动基因,肿瘤完全依赖这条通路进行增长和增殖。EGFR突变阳性患者是因为EGFR这条通道受体的突变导致通道活化。

肺癌重要的两个驱动基因是EGFR和ALK。EGFR翻译的蛋白是细胞内的络氨酸激酶的结合区,19号外显子缺失突变和21号外显子突变正好是在ATP结合部位,19号外显子缺失导致立体结构发生明显改变,这两个突变的结果是ATP和受体的结合更加密切,导致信号通路加强。E19突变的形态变化更大,是缺失4个氨基酸,E21突变是换了一个氨基酸,所以E19突变的患者疗效会更好一些。

正常ALK信号需要受体的二聚化,然后激活下游通道,但在EML4-ALK融合基因出现的情况下不再需要受体二聚化,就可以不断激活下游通道。

在这个意义上讲,驱动基因就是由于有了这个基因,然后肿瘤可以发生、发展和转移。

靶向药物耐药
驱动基因突变导致肿瘤依赖这条通路,抑制这条通路后肿瘤会缩小,产生客观疗效。没有效果,即发生耐药,可能有几种情况:一是靶点再激活,肿瘤依旧依赖这个通道,在激酶的结合区产生了第二种突变,导致靶点的再激活;二是旁路激活,肿瘤走了另外一条通路;三是下游激活,尽管上游被抑制,下游被激活后通路依旧激活。

肺癌EGFR耐药中,大概50%是T790M突变,T790M突变是靶点再激活;此外, C-Met基因突变属于旁路激活,PI-3K突变属于下游激活。ALK耐药也存在50%的靶点再激活,还有其他一些情况。

ALK耐药研究比EGFR落后很多,2014年ALK发现有旁落激活,即IGF-1R,研究发表在Nature Medicine。对于耐药患者,ALK融合基因仍存在,但是IGF-1R基因被明显激活。体外实验如果单用克罗替尼很难有效,两药联合情况会明显好转。2015年的研究发现ALK也有下游激活,即ALK下游通路Ras激活导致耐药,这种情况很难有药物进行治疗。

应对策略
了解耐药机制对治疗选择有很大帮助,对不同机制可以采用不同治疗策略。EGFR和ALK耐药都存在三种情况,治疗上可以采取相应策略。

靶点再激活
这种情况下,肿瘤依赖原来的通路,但由于EGFR突变导致无法在原位点抑制结合区域。正常情况下,药物可以插入EGFR的区域,但是出现T790M突变,氨基酸从T变为M,药物无法进入,所以通路重新激活,肿瘤又开始生长。

这种情况下,换一种化合物结构一样可以解决问题,例如AZD 9291。AZD 9291与第一代化合物的结构有很大区别,所以克服了T790M突变耐药。AZD 9291治疗之后肿瘤缩小,现在已经被批准上市,成为T790M二线标准治疗。

在中国也有类似药物,如国产第三代药物艾维替尼,张教授所在中心正在进行临床研究,首次人体临床试验已经完成。一例患者是21号外显子突变,化疗之后吃了14个月的易瑞沙,PD之后再次活检,发现是T790M突变,给予艾维替尼治疗后显示有非常好的疗效。

对于ALK基因靶点再激活的药物有Ceritinib和Alectinib,两种药物都已批准上市。

旁路激活
对于旁路激活,如果单用一种药物治疗,肿瘤可以走另外一条通路。所以对于旁路激活,单药是不能治疗的,必须联合用药。

2014年中国在ASCO报告INC 280+Iressa研究,今年会报告II期临床试验结果。研究显示,通过联合用药,C-Met扩增的患者获得很好的疗效。所以对于C-Met扩增引起的耐药可以通过联合用药进行治疗。

除了C-Met扩增引起耐药,2012年张振峰教授发现AXL通路也是旁落激活的通路,这是下一步做联合治疗的选择。

小结
对于EGFR和ALK两个靶点,如果是靶点再激活,对于EGFR通路有三代EGFR-TKI,对于ALK通路有二代ALK-TKI。如果是旁路激活,对于EGFR通路,目前有EGFR-TKI联合旁路阻断剂,但是对ALK通路目前没有好的药物。

如今还有很多没有了解的机制,在未来了解的越多,应对策略也将会越多

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