肝内胆管细胞癌的精准治疗

肝内胆管细胞癌(ICC)是目前发病率仅次于肝细胞癌的肝脏原发性恶性肿瘤，10年前发病率占全部原发性肝癌的5%，近年来逐步攀升至10%。虽然手术切除是目前公认唯一有效的治疗方式，但由于该病早期无明显临床症状，导致早期诊断十分困难，多数患者在出现症状时已进入疾病晚期，无法进行手术切除，只能进行有限的全身化疗。因此，目前ICC患者病死率依旧很高。

尽管过去的几十年间，随着检查水平的提高，ICC患者的早期诊断率不断提高，随之手术率也不断提高，有些中心的手术患者术后5年生存率也有40%以上的报道，但患者总体5年生存率并没有显著变化，仍低于5%。ICC是起源于二级胆管近端上皮细胞的恶性肿瘤，在解剖学上明显区别于与其他两种类型的胆管癌(CCA)：肝门周围胆管细胞癌(PCC)和远端胆管细胞癌(DCC)。ICC病理类型包括肿块型、管周浸润型和管内型3种亚型，其中肿块型最常见。

不同种亚型的病因机制、基因突变特征、生物学行为、影像学特点和患者预后均有差异。因此，精准治疗对于ICC患者显得尤为重要。文本综述了ICC患者手术治疗、化疗、分子靶向治疗及免疫治疗相关问题，并重点讨论了分子靶向治疗的最新进展。

一、手术治疗

1．根治性肝切除：

手术治疗一直都被认为是治疗ICC的唯一有效手段。随着外科医师手术经验的逐步积累，ICC患者的手术切除率也在不断增加，近年来增加至46.0%～75.0%。有研究表明，接受根治性切除术患者的1、3、5年生存率远远高于接受姑息性切除术的患者，分别为86.5%、48.5%、26.3%和31.4%、22.1%、0。

ICC的侵袭性明显高于肝细胞癌。因此，ICC的手术切除多以肝叶为基本单位，而肝细胞癌的切除多以肝段为基本单位，这是两者在手术方式上的显著区别。故ICC患者需要切除的肝脏体积往往相对较大。患者术后残余肝体积(FLR)能否满足日后机体的需要，是医师术前需要衡量的一个重要指标。根据经验，无基础肝病的患者，FLR>20%即可维持术后正常肝功能，但当患者肝功能受损时，则需要保留更多的余肝体积。

根治性切除即肿瘤完整切除，且术中肝脏切缘快速冰冻病理为阴性。根据Spolverato等的报道，肝脏切缘是ICC最常见的复发部位。在该研究中，切缘>1.0 cm的患者预后优于切缘为0.1～0.4 cm及0.5～0.9 cm的患者。关于进行淋巴结清扫的问题目前有争议。有研究表明，淋巴结转移与肝内胆管细胞癌患者的死亡直接相关，是ICC患者预后的独立预测因素；术中区域淋巴结清扫能减少术后局部复发，故应尽可能地对ICC患者进行淋巴结清扫。但是，也有观点认为，淋巴结清扫并不能改善已有淋巴结转移的ICC患者的预后，反而增加了术后并发症的发生率。

因此，目前较为中立的观点建议，仅对术前怀疑以及术中快速冰冻病理证实有淋巴结转移的患者行淋巴结清扫术。至于血管侵犯，有研究表明大血管侵犯并非ICC手术的绝对禁忌证，经过充分评估的患者，可考虑行肝切除联合血管切除和重建，以达到根治性切除的目的。就微血管浸润而言(MVI)，最新研究结果表明，MVI是ICC患者根治性切除术后肿瘤复发的独立危险因素，但不是总体生存的独立危险因素。

对于初次无法手术切除的局灶进展性ICC，有研究显示，可以通过新辅助治疗来使肿瘤降期，再行手术切除，其效果明显优于仅行辅助治疗的患者，其患者中位生存期分别为3年和11个月；通过新辅助治疗降期后手术的患者，其中位无复发生存期较只行手术治疗的患者略微延长，分别为14.4和11.8个月，但两组患者中位总体生存期差异无统计学意义，分别为24.1和25.7个月。

国内最新数据表明，相较于非手术治疗，手术可以为进展期肝内胆管癌患者带来更长的中位生存时间(分别为32和15个月)，更高的1、3、5年生存率(分别为74.8%，42.4%，12.3%和58.7%，6.5%，0)。因此，对于无远处器官转移等明显禁忌证的ICC患者，若能通过新辅助治疗达到使肿瘤降期的效果以满足手术要求，应尽量行手术治疗，可使患者达到近乎根治性切除的效果。但是，具体的新辅助治疗方案并没有统一的标准，应当根据患者自身肿瘤的特性，免疫组化特点，以及对于药物的敏感性做个体化方案。目前运用最多的方案是吉西他滨和奥沙利铂的联合化疗。

2．肝移植：

由于肝移植患者术后复发率高(大多都在1年之内复发)、生存率低，以及肝源的短缺，导致许多移植中心放弃肝移植作为ICC的治疗方法，各大指南也均不推荐ICC患者行肝移植术，或将其列为肝移植的禁忌证。但是，研究发现某些特殊患者，肝移植术后的疗效相较于一般患者更好。

以往我们认为，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染可能是ICC的致病因素之一。但现有研究发现，HBV感染反而可能是ICC患者有利预后的因素之一。HBV阳性ICC患者手术效果反而优于HBV阴性患者。而且，Sapisochin等的研究发现，伴有肝硬化的ICC患者行肝移植术后有相对更长的远期存活率。因此有专家建议，对于HBV阳性ICC患者，其肝移植的手术指征应较阴性患者放宽。

有研究认为，这可能与HBV感染激活了免疫反应，增强了机体对ICC的抗肿瘤活性，或与对HBV感染患者的定期随访导致肿瘤发现相对较早有关。此外，在病理学分型中，肝细胞胆管细胞混合癌(HCC-CC)患者行肝移植后，1、3、5年生存率与肝细胞癌患者类似，并且远高于单纯ICC患者。

因此，对于直径小于2 cm并伴有HBV感染，或伴有肝硬化病史的单发ICC患者，或病理分型为肝细胞胆管细胞混合癌的患者，肝移植治疗往往较其他患者获益更多。

二、全身化疗

三、分子靶向治疗

1．成纤维细胞生长因子受体通路(FGFR)抑制剂：

FGFR也是一种酪氨酸激酶，编码该受体的基因是目前发现ICC患者体内最常见的发生改变的基因之一，包括FGFR1-3基因的融合，突变和扩增(11%～45%)，进而参与细胞增殖，分化，迁移和存活。有研究表明，部分ICC患者体内的FGFR家族成员FGFR2，以融合形式参与其发生发展。BGJ-398(诺华公司生产)是最早报道的FGFR抑制剂，报道的8例部分缓解的患者体内均发现FGFR2融合。

2．异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂：

IDH是细胞内三羧酸循环中催化三个不可逆反应的三大关键酶之一。参与细胞的能量代谢，并为肿瘤细胞增殖、侵袭提供能量。IDH基因也是目前发现ICC患者体内最常见的发生改变的基因之一，IDH1/2突变(4.9%～36.0%)，且相对肝外CCA具有高度特异性。目前研究发现IDH突变导致2-HG水平上调，促使HIF1α活性增强，DNA及组蛋白处于高甲基化状态，引起基因组高甲基化修饰的表观遗传改变和细胞的异常分化，可能是导致ICC发展的原因。最新的研究显示，IDH抑制剂达沙替尼对于IDH突变的ICC具有惊人疗效。

3．内皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：

EGFR是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员。虽然EGFR突变的发生概率很低(1.5%～2.0%)，但其在体内参与了许多信号传导途径，例如：Ras-Raf-MEK-ERK，PI3K/AKT/mTOR，JAK-STAT。而这些通路在细胞分化、生长、迁移和血管生成中起重要作用。有研究表明，ErbB家族成员，特别是EGFR和ErbB2(HER-2/neu)参与了ICC的发生与发展。其抑制剂西妥昔单抗，也被2017年版美国国家综合癌症网胆道系统恶性肿瘤指南建议可与吉西他滨联合应用。

4．RAS/RAF/MEK/MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路：

这两条信号通路是各类肿瘤中常见的通路，而且都受到原癌基因KRAS突变、表皮生长因子、血管内皮生长因子和肝细胞生长因子及受体的影响。目前广泛用于各类肿瘤治疗的多激酶靶点抑制剂索拉非尼对于ICC的治疗效果并不理想。一项最新研究显示，帕布昔利布是一种CKD4/6的抑制剂，已经被证实可用于抑制多种肿瘤的增殖。而MLN0128是一种pan-mTOR的抑制剂，其虽然对ICC的癌细胞抑制作用十分有限，但可以十分有效地诱导细胞发生细胞凋亡。现有研究表明，这两种药物的联合运用，对肿瘤的抑制作用明显优于单药使用。

5．其他信号通路：

目前其他正在被广泛研究的信号通路，例如HGF/MET信号通路，Wnt/β-catenin通路，Hedgehog通路等，都在不同比例的患者体内出现了改变。但是目前针对这些通路的靶向药物都尚处于临床实验阶段。

6．微小RNA靶点：

微小RNA是目前研究十分热门的一个领域。它是一种非编码RNA，在DNA表达的过程中可以被转录，但是不能被翻译成蛋白质，是一种细胞内的调控机制，通过与信使RNA部分或完全互补并与之结合，从而阻断信使RNA的翻译，或使之完全降解。目前在ICC患者体内发现了部分微小RNA的异常，例如微小RNA-21，31的上调，以及微小RNA-124、204、214、320、376c、29、122的下调。这些微小RNA的改变，有望进一步揭示ICC的发病机制，并成为新的治疗靶点。

鉴于目前手术被认为是ICC患者唯一有可能治愈的手段，分子靶向治疗多与传统化疗方案联合作为辅助治疗或者新辅助治疗，用于肿瘤的降级，以创造手术条件，或用于无法手术的晚期患者。由于在ICC患者体内发现了众多基因、微小RNA、蛋白、信号通路的改变，其机制十分复杂，每个患者情况均不相同，因此，精准这一理念在分子靶向治疗上显得尤为重要。只有做到精准针对每一位患者不同的靶点，才能尽可能提高靶向药物的疗效。

四、免疫治疗

肿瘤的免疫治疗也是目前一大热门领域。程序性死亡受体1(PD-1)及其配体1(PD-L1)对各种实体肿瘤治疗的研究在广泛开展。目前PD-1和PD-L1检查点的阻断剂比如纳武单抗和彭博拉珠单抗在各种肿瘤中都体现出一定的疗效，而且，PD-1的靶向抑制剂彭博拉珠单抗也已经被美国食品药品管理局批准用于治疗转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌。但是，这类药物的疗效与PD-1的表达强烈相关。

鉴于胆管癌发病机制中慢性炎症的背景，免疫疗法可能是一种潜在的有吸引力的疗法，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用。最新研究发现，约9%的胆管癌细胞中肿瘤细胞表达PD-L1的表达，46%的患者有肿瘤内PD-L1阳性炎症细胞聚集，且PD-L1在胆管癌细胞中的表达与患者预后不良有关。研究结果表明，具有致密肿瘤内淋巴细胞浸润的CCAs可能是PD-L1/PD-1阻断剂的良好候选者。

此外，在有关彭博拉珠单抗在晚期胆管癌中的作用的II期试中，约34%的PD-L1阳性表达患者达到部分缓解或疾病稳定。评估仑伐替尼与彭博拉珠单抗或纳武单抗组合的单一机构研究的中期分析发现，其在既往抗癌治疗失败的晚期胆管癌患者中显示出有希望的结果，患者中位无进展生存期为5个月，总体反应率为21.4%，其中3名患者达到部分缓解，79%患者病情稳定。这些试验有望为我们提供有关免疫靶向治疗在胆管癌中的作用的更多细节。

五、小结

手术切除依然是当前公认的唯一有效的ICC治疗方式。能手术切除肿瘤的患者应尽可能行手术治疗。暂时不能手术的患者，若是通过新辅助治疗后可以手术的，也应该积极手术，且手术应尽量做到根治性切除。对于有淋巴结转移的患者应行淋巴清扫。对于无法手术的患者，当前应该在一线化疗吉西他滨加顺铂联合治疗的基础上，根据患者自身肿瘤特点，有针对性地给予精准的靶向治疗。分子靶向药物可以从基因及蛋白层面对患者进行治疗。虽然由于ICC的发病机制十分复杂，目前靶向药物的疗效均不理想，但是其前景十分广阔。对于有炎症机制参与其中，或PD-1及PD-L1表达阳性的患者，免疫治疗也为其带来了希望。