现在介绍几中DAA 药物组合治疗方案：
1 达拉他韦+阿舒瑞韦
达拉他韦是一种选择性针对 HCV NS5A 抑制剂,阿舒瑞韦是选择性 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂。 一项多中心Ⅲ期临床试验,服用达拉他韦+阿舒瑞韦24 周、停药后12 周持续病毒学应答(SVR12)分别为 90% (初治患者)、82% (经治无应答患者)和 82% (经治不耐受患者);各组的严重不良反应发生率较低。 在亚洲基因 1b 型慢性丙型病毒性肝炎患者的Ⅲ期临床试验中,经过 24 周治疗,停药 24 周时的 SVR24 达 91. 2%(145/159) 。 但该试验也显示基线 NS5A 耐药突变 L31M 或 Y93H 对SVR 有较大影响:在无 NS5A 基线耐药患者中,SVR24为 98. 6% (137/139);反之,存在基线耐药的患者SVR24 仅为 42. 1% (8/19)。 另一项样本量类似的研究显示,约 10% 的患者存在基线 NS5A-Y93H 耐药突变,而且在治疗期间可以继续诱导出新的 NS5A 耐药突变,新耐药突变可持续存在多年。 基于 NS5A 耐药导致 SVR 下降明显及治疗周期较长的原因,该方案目前已不被各大指南推荐应用。
2 索磷布韦和其他药物组合
2. 1 索磷布韦(sofosbuvir,SOF)
NS5B 的核苷类抑制剂,与其组合的治疗周期由以往 24 ~48 周甚至更长的治疗时间缩短至数周。 其次,其较低的不良反应及极高的治愈率,奠定了其在丙肝治疗中的地位。SOF 与 NS5B 的活性结合位点在慢性丙肝患者不同基因型中高度一致,因此为泛基因型抗病毒药物。 研究结果显示,对基因 1、2、3、6 型慢性丙型病毒性肝炎患者,SOF 联合 RBV 治疗 12 或 24 周可获得很高的 SVR率:基因 1 型为 95%,基因 2 型为 92%,基因 3 型为95%,基因 6 型为 100%。 患者耐受性良好,很少有人因不良反应停药。 另外有研究证明,NS5B 基线耐药相关变异相当罕见,且基线耐药相关变异存在与否并不影响以 SOF 为基础的联合治疗方案的疗效;在病毒学复发的患者中也未监测到耐药情况。
2. 2 索磷布韦联合来迪帕韦
由索磷布韦与来迪帕韦组成的固定剂量复合制剂,每片含雷迪帕韦90mg 和索磷布韦 400mg,其中来迪帕韦是一种 NS5A抑制剂,该组合被用于慢性 HCV 基因 1、4、5、6 型感染的治疗。 ION-1、ION-2 两项注册临床研究观察了初治包含/ 不含肝硬化的基因 1 型初治丙肝患者,治疗周期12 ~24 周不等,SVR 为 97% ~99%,与基因亚型、肝硬化状态、是否加利巴韦林及治疗时间长短无关。ION-3 临床研究在非肝硬化人群中使用来迪帕韦/ 索
磷布韦±RBV 治疗 8 ~12 周,SVR12 为 93% ~95% ,8周治疗组复发率高于 12 周组,与是否加用利巴韦林无关,分析认为基线 HCV RNA<6000 iu/ l 可能与低复发率有关。 目前多个指南推荐初治基因 1 型非肝硬化患者可以缩短疗程到 8 周,8 周方案需非黑人、不伴hiv 合并感染且病毒定量<6000 iu/ l。
2. 3 索磷布韦联合维帕他韦
由索磷布韦 400mg与维帕他韦100mg 两种成分,每次1 片,每日1 次。 可用于基因 1 ~6 型患者的全口服方案,比 SOF+RBV 方案在疗效和安全性方面有很大地提升。 ASTRAL-1 研究观察了基因 1 型初治或 PR 经治(含或不含蛋白酶抑制剂)的丙型病毒性肝炎及肝硬化患者,结果显示1a 型 SVR 为 12 98%,1b 型 SVR12 为 98%,肝硬化患者 99%(120/121)获得 SVR12。 在另一项Ⅲ期临床研究 POLARIS-2 中,941 例 DAA 初治的基因1、2、3、4、5、6 型伴/ 不伴代偿期肝硬化的 HCV 感染者接受 8 周索磷布韦/ 维帕他韦/ 伏西瑞韦 或 12 周索磷布韦/ 维帕他韦治疗,后者中 170/172(99%)基因 1a 型以及 57/59(97%)基因 1b 型患者获得 SVR。 ASTRAL-3 研究中纳入 552 例初治或经治的有/ 无代偿期肝硬化 HCV感染患者,给予索磷布韦/ 维帕他韦治疗 12 周或索磷布韦/ 利巴韦林治疗 24 周,代偿期肝硬化患者中索磷布韦/ 维帕他韦组 vs 索磷布韦/ 利巴韦林组 SVR12 为93% (40/43) vs 73% (33/45)。 250 例接受索磷布韦/ 维帕他韦治疗患者中,43(16%) 存在基线 NS5ARASs,存在基线耐药的患者 SVR12 率为 88% vs 无耐药的 SVR12 率为 97%。 建议对于基因 3 型肝硬化患者应当进行基线 Y93H 检测,如果存在 Y93H(+),则建议索磷布韦/ 维帕他韦方案中增加利巴韦林或采用索磷布韦/ 维帕他韦/ 伏西瑞韦方案治疗。
2. 4 索磷布韦/ 维帕他韦/ 伏西瑞韦
POLARIS-3随机对照研究中,对比了索磷布韦/ 维帕他韦/ 伏西瑞韦 8 周治疗方案与索磷布韦/ 维帕他韦治疗方案在219 例 DAA 初治基因 3 型肝硬化患者中的疗效,其中31% 为干扰素经治患者,两组 SVR12 率均为96%。 基线 RASs 与治疗失败无关,索磷布韦/ 维帕他韦/ 伏西瑞韦组中 6 例存在 Y93H(+),索磷布韦/ 维帕他韦 4例 Y93H(+)患者均获得 SVR。 索磷布韦/ 维帕他韦/伏西瑞韦组治疗失败者没有诱导出现 RASs。 12 周治疗用于 DAA 经治的患者的补救治疗,AASLD 也推荐其用于基因 3 型 Y93H(+)的肝硬化初治患者的备选治疗。
3 奥比帕利和达塞布韦
奥比帕利(由固定剂量的奥比他韦、帕利瑞韦和利托那韦组成)联合达塞布韦片形成的组合,俗称 3D 方案,可用于基因 1 型慢性丙肝成年患者的治疗。 其中帕利瑞韦是 NS3/4A 抑制剂,奥比他韦是 NS5A 抑制剂,达塞布韦是 NS5B 抑制剂;利托那韦是 CYP3/4A 酶的抑制剂,可提高帕利瑞韦的血药浓度,无抗 HCV 的作用。 数据显示,包括曾经接受 IFN 抗病毒治疗患者,在接受为期 12 周的奥比帕里+达塞布韦治疗方案后,SVR12 率为 99. 5%,且患者对该方案的耐受性良好,所报告的不良反应主要为轻度 。 对轻度肝损害(Child-Pugh A 级)患者,治疗剂量无需调整。 但是在合并应用利托那韦/ 帕利瑞
韦及奥比他韦的患者,加/ 不加达塞布韦时,不可用于中重度肝损害者。 在严重肾功能损害患者中,帕利瑞韦 AUC 提高 45%,利托那韦提高 114%,达塞布韦提高 50%,通常,在轻中重度肾功能损害患者中无需调整剂量。 帕利瑞韦、奥比他韦和达塞布韦也可以用于血液透析患者。 AASLD 也推荐奥比帕利联合利巴韦林(根据体重调整剂量)治疗 12 周方案作为基因 4 型初治有/ 无肝硬化患者的备选治疗方案。 需要特别指出的是,该治疗方案的疗效不受 NS5A 基线耐药影响,使用前无需检测基线耐药。 但是这一药物组合会有较多药物-药物相互作用,在临床使用时需引起重视。
4. 4 艾尔巴韦/ 格拉瑞韦
艾尔巴韦和格拉瑞韦分别为 HCV NS5A 和 NS3/4A 蛋白酶抑制剂,该药物组合获得美国 FDA 批准用于治疗 HCV 基因 1 型或 4 型感染患者。 格拉瑞韦和艾尔巴韦部分经 CYP3A4 代谢,主要排出途径是胆道和粪便。 格拉瑞韦通过 P-gp 和OATP1B1 转运,艾尔巴韦是 P-gp 的底物。 在非 HCV感染肝损害患者的药代动力学研究中显示,艾尔巴韦的 AUC 呈现下降,在 Child-Pugh A 级(40%), Child-Pugh B 级(28%)、Child-Pugh C 级肝硬化(12%)。 格拉瑞 韦 暴 露 剂 量 呈 现 升 高, 在 Child-Pugh A 级(70%), Child-Pugh B 级(5 倍)、Child-Pugh C 级肝硬化(12 倍)。 艾尔巴韦/ 格拉瑞韦组合在中重度肝损害患者中为禁忌。 在轻中及重度肾功能损害(包括血液透析或腹膜透析)的患者中无需进行剂量调整。 eGFR<30ml (min·1. 73m 2 )非 hcv 感染者中艾尔巴韦暴露量提高 65%,格拉瑞韦暴露量提高 86%,但是认为无临床意义。 该组合最常见的不良反应是疲劳和
头痛。
4. 5 格卡瑞韦/ 哌仑他韦
格卡瑞韦/ 哌仑他韦含格卡瑞韦 100mg、哌仑他韦 40mg。 推荐剂量为每日 1次,每次 3 片。 因为格卡瑞韦血浆暴露浓度在进食时较空腹时提高 83% ~ 163%,所以建议与食物同服。二者的排出途径均为胆汁分泌。 人群药代动力学分析显示,HCV 感染的代偿期肝硬化(Child-Pugh A 级)患者在给予以上方案治疗时,格卡瑞韦暴露浓度大约 2倍于无肝硬化者,但哌仑他韦无明显变化。 当与正常肝功能者比较时,格卡瑞韦 AUC 在代偿期肝硬化(Child-Pugh A 级) 患者中升高 33%, 中度肝损害(Child-Pugh B 级) 者 中 升 高 100%, 重 度 肝 损 害(Child-Pugh C 级)者中升高 11 倍。 因此,格卡瑞韦/哌仑他韦方案禁用于中-重度肝损害患者。 本方案在非肝硬化患者中推荐治疗疗程通常 8 周,肝硬化患者中通常 12 周,但 EASL 指南治疗方案对经治基因 3 型肝硬化患者的推荐意见为 16 周 。
