药物的直接肝毒性是指摄人体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI“?。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系(细胞色素P450等I相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系)、跨膜转运蛋白(ATP结合盒B1l等)及溶质转运蛋白(阴离子转运多肽IBI等)的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILl的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。持久和过强的内质网应激反应(ERSR)将打破非折叠蛋白反应(UPR)对应激的缓解效应，促进DILI进展。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促
进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。适应性免疫攻击可能是DILl的最后共同事件。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答。此外，适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是DILl发病机制的重要假说之一。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是促使DILl进展的因素“?；而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展““。最后需要指出，药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复性组织修复(RTR)[15-161。肝损伤启动后，若RTR缺乏则损伤迅速进展，若RTR及时而充分则能限制和逆转肝损伤。因此，RTR是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。
药物性肝损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILl病例，所用药物与肝损伤类型相对固定；而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫陛微泡性脂肪变提示线粒体损伤，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤。由于DILl病理学表现的多样性，目前尚无统一的严重程度分级系统可用。对评估和描述不同肝组织学改变的严重程度提出了一些指导性建议，可供病理诊断时参考。
