肝肿瘤与肝移植

（一）原发性肝细胞癌 

肝细胞癌是最常见的肝脏恶性肿瘤。在肝移植的最初阶段，肝脏恶性肿瘤如肝细胞性肝癌和胆管细胞癌等，是肝移植的主要适应症之一，约占所有肝移植病例的1/3-2/3。但术后极高的复发率导致很低的长期存活率，因此，肝脏恶性疾病患者越来越少地被考虑接受肝移植，在西方主要的肝移植中心，移植病人中肝脏恶性肿瘤患者已降至4%-36%，主要限于技术上难于切除的小肝癌和恶性程度低的肿瘤如纤维板层性肝癌等患者。

当肝癌发生于正常的肝脏而非硬化肝脏时，手术切除肿瘤无疑是最佳的治疗手段。然而，当肝癌合并存在肝硬化时，患者常不能耐受手术切除，或者即使手术切除肝癌，因某种病因所致的肝脏硬化仍然不可避免和解除，成为制约患者长期预后的重要因素，此时应该考虑接受肝移植术。Mazzaferro等发现小肝癌肝脏移植患者5年生存率超过80%.因而，根据这项研究及其他移植中心数据，建立了至今，特别是在欧美国家，使用最广泛的肝癌肝移植米兰标准（表2-9）。然而，这个严格的标准越来越遭到一些研究学者的质疑，因为他们认为符合这一标准的肝癌肝移植患者术后效果虽然较理想，但是不容忽视的是仍有很多的因为不符合这一标准的患者被排除在了肝移植候选名单中。因此越来越多的学者建议将米兰标准扩大化，从而使一些可能获得同样良好预后的患者能够有望获得移植手术的机会。在米兰标准基础上，适度扩大后，诞生了加州大学旧金山标准（University of Carliforniain San Francisco, UCSF）（表2-9）。中国是一个肝癌高发地区，大部分符合米兰标准的小肝癌患者多接受肝癌手术切除术，而并非肝移植，患者术后5年生存率达63%～75%。因而米兰标准等似乎并不十分适合中国患者。复旦大学附属中山医院肝外科/复旦大学肝癌研究所对2001年至2006年5年间，在本院行肝移植手术的251名肝癌患者的回顾性分析发现，肿瘤位于肝左叶或累及两叶；肿瘤有血管侵犯，有淋巴结转移，有肿瘤播散灶，术前患者甲胎蛋白（AFP）≥300μg/L等，都是肝癌肝移植手术的危险因素，提示预后不良，转移复发率高。而手术前已有大血管癌栓、淋巴结转移的患者，预后极差，应列为明确的肝癌肝移植禁忌症。因而他们提出，目前存在的几个肝癌肝移植标准仅以肿瘤的大小、数量等为依据来筛选患者是否适合接受肝移植存在缺陷。应在既往标准中加入“血管侵犯”和“淋巴结转移”这两个反映肿瘤生物学行为的指标，从而增加手术适应症的科学性，提高肝移植的整体疗效。因而提出了“上海复旦标准”（表2-9）。他们的研究证实，符合这个标准的肝癌患者在肝移植术后1年、2年、3年的总体生存率（含肿瘤复发患者的生存率）分别为88%、80%和80%，无瘤生存率分别为90%、88%和88%。

然而，移植术后病人长期服用免疫抑制剂，肿瘤复发变得更为常见和棘手。因而术前评估时，患者存在以下情况时，应该考虑可能存在的肿瘤转移：

1)        肿瘤较大（很多中心将肿瘤直径大于5 cm作为肝移植手术禁忌症）

2)        肿瘤属多中心性和同时侵犯肝脏左右叶

3)        存在血管侵犯

这些特征往往提示肝移植术后复发几率很高，即使接受肝移植，患者获得的利益也非常微小。因而，这种情况下，供体器官应该分配给更适合的受体。

表2-9 肝癌肝移植标准

（二）肝巨大海绵状血管瘤

海绵状血管瘤是肝脏最常见的良性肿瘤。活检证实其发生率在0.4%～20%。大多数血管瘤是单发（90%），直径在4cm以下，并且患者多无明显症状。直径超过4cm称为巨大血管瘤。海绵状血管瘤并发症并不常见，主要有自发出血和/或破裂，热性综合征和Kasabach-Merritt综合症（KMS）。Kasabach-Merritt综合症表现为血管瘤内局限性凝固和纤维蛋白溶解，全身的低血小板症和弥散性血管内凝血病。由于肿瘤的逐渐长大，有些患者还可能出现肝脏功能衰竭。目前文献报道共有14例巨大海绵状血管瘤患者接受肝移植。其中6例伴有KMS，3例同时伴有KMS和肝功能不全。5例患者移植术后分别由于凝血功能障碍、多脏器功能衰竭，HIV感染和非特异性感染等原因死亡。1例患者由于出现原发性移植物无功能而接受再次肝移植，2例患者切除血管瘤后行自体肝脏原位移植，其余6例患者接受肝移植术后也均恢复良好。因而，巨大海绵状血管瘤，特别是合并出现KMS，是肝移植的良好适应症。

（三）纤维板层型肝癌

肝癌的纤维板层型的特征是生长缓慢，手术切除的机会较多，宽层的纤维化并且常常不合并肝硬化。虽然这种类型的患者肝移植术后肝癌复发率与肝细胞癌相近，但纤维板层癌患者术后生存率要好于原发性肝癌，故对于不合并肝硬化的纤维板层肝癌患者首选手术切除，对于那些不能手术切除或合并明显肝硬化的患者是肝移植的适应症

（四）肝上皮样血管内皮瘤

肝上皮样血管内皮瘤发病率很低（<1 /百万），是恶性程度介于血管瘤和血管肉瘤的低度恶性肿瘤。好发于15岁以下儿童和成年妇女。肝上皮样血管内皮瘤治疗方案尚且没有统一的规范，这可能与目前人们对该疾病的进程和结果尚且所知甚少有关。目前文献报道较少，多属于小样本，而且缺乏详细资料和患者长期随访结果，因而既往经验尚不能很好的比较未治疗和手术治疗以及药物治疗患者预后的差异。由于肝上皮样血管内皮瘤常呈多发性，累及肝脏两叶，因而手术切除通常存在很大困难。肝移植治疗上皮样血管内皮瘤已有多个中心报道，结果较肯定，然而仍然存在争议。最大例数的报道来自美国匹兹堡，16例患者接受肝移植术后，5年总体生存率和无瘤生存率分别为71%和60%。近期一个来自欧洲肝移植注册中心的数据研究报告分析59例赶上皮样血管内皮瘤患者接受肝移植术。移植术后5年和10年总体生存率分别为83%和74%，5年和10年无瘤生存率分别为82%和64%。并且进一步指出，移植术前接受的其他治疗方式（30%），淋巴结侵犯（33%）和有限性的肝外病变（17%）并不是肝移植的禁忌症；然而镜下和肉眼可见血管侵犯（40%和10%）则明显影响肝移植术后效果。因而有限的经验研究初步证实了肝移植治疗肝上皮样血管内皮瘤的有效性。然而，术后较高的移植肝疾病复发率仍然是一个影响患者长期生存的重要因素，上述研究指出，移植术后应用抗血管生成药物和新型免疫抑制剂雷帕霉素等强有力的措施，即使复发的患者仍然可以获得较好的长期预后。

（五）婴儿期肝血管内皮瘤

婴儿期肝血管瘤是婴儿期（<3 岁）肝脏最常见肿瘤，多在出生后半年内得到诊断。该疾病多发生于女婴，可出现肝脾肿大、生长发育停滞、瘤内动静脉分流所致充血性心力衰竭（15%）和表皮血管瘤（20-40%）。婴儿期肝血管内皮瘤组织学表现为良性，但预后较差，患者常死于并发症，如心力衰竭等。婴儿期肝血管瘤与肝上皮样血管内皮瘤在发病年龄、临床和病理特征上存在明显不同，而且前者不发生转移。传统治疗包括抗血管生成药物、放射介入和手术切除。手术切除适用于病变局限于肝脏一叶内。对于弥漫性病变，肝移植无疑是惟一有效的治疗方法。最近美国波士顿一个研究小组提出婴儿期肝血管内皮瘤治疗规程，并指出，对于弥漫性病变，激素耐受的患者应该实施肝移植手术。

（六）肝母细胞瘤

肝母细胞瘤是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，多发生于小于2岁的儿童。患者的预后取决于肿瘤的组织分型和手术切除程度，文献报道总体生存率大约60%。尽管近年来顺铂等有效化疗药物的应用大大改善了患者的预后，然而肝移植仍然是经过系统化疗或手术切除后仍然无法根治患者的最优选择。早期的文献报道不能切除肝母细胞瘤患者行肝移植后存活率约50%左右。Kashahara等报道14例接受活体肝移植的肝母细胞瘤患者，其1年和5年生存率分别为78.6%和65.5%。影响患者预后的主要因素仍然是静脉侵犯和肝外转移。

（七）肝血管肉瘤

肝血管肉瘤是肝脏最常见的原发肉瘤，大约占肝脏原发肿瘤的2%。肝血管肉瘤诊断较困难，已发生远处转移和播散。明确诊断时，大约有20%～40%患者已发生肝外转移。据欧洲移植注册中心统计，截至目前，共有20位肝血管肉瘤患者曾被列入肝移植候选名单中。术前只有30%患者获得明确诊断，而在接受肝移植手术时，15%发生了远处转移。所有患者均死于肿瘤复发，中位生存时间7个月。一名肝硬化的患者术中意外发现小血管肉瘤（直径只有1cm），在接受肝移植术后6个月，仍然死于肉瘤复发。因而，欧洲和美国的经验均肯定，血管肉瘤是肝移植的绝对禁忌症。

（八）肝淋巴瘤

腹腔淋巴瘤占腹腔恶性肿瘤的比例大约不足2%。常见发病部位是胃、小肠和大肠以及胰腺等。肝淋巴瘤指肿瘤原发于肝脏，病变只局限于肝脏，无肝外淋巴结受累。文献统计，肝淋巴瘤患者接受化疗后中位生存时间大约15个月，当然，也有生存期超过10年的报道。一部分肝淋巴瘤患者会出现暴发性肝功能衰竭。肝腺瘤诊断通常只能依靠肝活检，很多患者是在死后得到确诊。文献报道3例原因不明的暴发性肝功能衰竭并且术前肝活检无特异性发现的患者实施了肝移植手术。其中2例患者移植术后不久死亡，1例恢复良好。

可见，暴发性肝功能衰竭是原发性肝淋巴瘤罕见的并发症。诊断明确的肝淋巴瘤患者应该立即给与有效化疗。对于诊断困难的患者，肝移植是挽救生命的有效手段。

（九）胆管癌

一项对207名术前诊断为胆管癌的肝移植受体进行的调查发现，其1年、2年和5年总体生存率分别为72%、48%和23%，而肿瘤的复发几乎是肯定的，超过80%的复发是在术后2年以内。由于胆管癌患者行肝移植后预后如此之差，因此许多人主张将胆管癌列为肝移植手术的禁忌症。

（十）肝转移癌

原发瘤是神经内分泌肿瘤的肝转移癌仍然是肝移植的适应症。在许多此类患者中。可以实施肝脏切除联合上腹部脏器切除术或胰十二指肠切除术。有两项研究已经显示出神经内分泌性转移病变实施肝移植术后的中位生存时间分别为30个月和55个月。此外，肝脏移植对于控制神经内分泌肿瘤（有症状的）的分泌症状，改善经过选择的局限于肝脏的巨大转移瘤患者的生活质量是有效的。

除此之外，很多中心仍然将其他肿瘤的肝转移癌作为肝移植的绝对禁忌症。尽管如此，仍有很多非神经内分泌肿瘤肝转移患者接受了肝移植，并且结果并不差。1例患者因单发结肠癌肝转移行肝切除后出现急性肝功能衰竭，急诊行肝移植术，患者存活10年并且无肿瘤复发。3例患者因胃癌或结直肠癌多发肝转移，行原发肿瘤切除联合肝移植术，1例胃癌肝转移患者5个月后死于肿瘤复发，1例直肠癌患者7个月后死于肝功能衰竭，但无肿瘤复发，另外1例直肠癌患者术后存活良好。

另外一个中心报道了13例行肝移植的肝转移肉瘤患者。其中12例患者术后平均11.7个月出现肿瘤复发。中位生存时间10.8个月（2-60个月）。10例（10/13，77%）患者死于肿瘤弥漫性播散。1年、3年和5年存活率分别为62%、23%和8%。两个中心关于平滑肌肉瘤肝转移患者接受肝移植的经验：所有5例患者在随访至48、69个月和60、14、19个月时均存活。其中3例患者最终出现肿瘤复发。Penn等报道了3例乳腺癌单纯肝转移患者行肝移植术，术后均出现肿瘤复发，其中2例在1年内死亡，另外1例患者存活超过4年。

这些有限的经验提示，肝移植术并不适合结直肠癌、乳腺和胃癌肝转移患者。然而，对于一些高度选择的病例，肝移植仍有望给患者带来生存的机会。

（十一）肝腺瘤

肝腺瘤是肝脏的一种良性增生性疾病，在女性与口服避孕药有关，男性与合成的类固醇药物应用有关，另外在糖原沉积症的病人中也可见。肝腺瘤中多发型约占21%。肝腺瘤恶性变并不常见，但是有报道。有症状或者可疑恶变的肝腺瘤，首选手术切除。然而，当存在多个较大的肝腺瘤或腺瘤位于肝脏中叶，并且疾病进行性恶化时，应该选择肝移植术。